关于《药神》、慢粒白血病及新药的一切

莫昭
2018-07-08 看过
提示:这篇影评可能有剧透

1、慢性髓系白血病及治疗

慢性髓系白血病(CML/慢粒)在我国发病率为0.39-0.99/10万。起病缓慢,早期症状常常不明显。体检时发现脾大、血常规白细胞数增加等。通常慢性期(CP)持续1-4年,加速期(AP)数月到数年,急变期(BC)预后性极差,数月内死亡。

治疗路径:

《我不是药神》中药物原型伊马替尼(格列卫),为一代 TKI,10年生存率达85%-90%。其专利于2013年到期,目前国内仿制药豪森“昕维”已通过一致性评价。

尼洛替尼(达希纳)、达沙替尼(施达赛)等为二代 TKI一线治疗 CML能够获得更快、更深的分子学反应,逐步成为一线方案。价格较格列卫更贵。

造血干细胞移植(HSCT)是唯一可治愈 CML 的方法。适于 TKI治疗失败或不耐受者,发展期患者(AP、BC),或任何时候T315I突变的CML患者。

CML CP,术后5年整体生存率(OS)可达80%,对于进展期的 CML,有报告称 TKI联合 HSCT,3年 OS 达59%。

图片来源:中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2016年版)

符合条件的患者可以参加中华慈善总会格列卫、达希纳等患者援助项目,由瑞士诺华捐赠,相当于原版药买3送9。

截至2017年12月底,格列卫项目累计救助患者已经达到63897人,累计发放援助药品总价值约343.31亿元人民币。

目前部分省市已将其纳入医保,可通过大病、慢病等报销部分,符合条件的仍可同时申请慈善总会的援助项目。

实践中有当地未纳入医保、或开不出药的,通过跨省转诊进行部分医保报销。

2、为什么有了国产仿制药,还要继续用昂贵的进口药

电影中大家对于印度仿制药的评价:吃过,和原版药药效一样。但现行体制下的中国仿制药,可能真的不一样。

印度仿药产业起步早,国外导向,向国际级 GMP 标准看齐。其一致性评价的的比较基准为原研药,生物等效性试验。

中国医药工业尚处在粗放发展阶段。中国的生物等效性试验很弱,溶出曲线上差异巨大。通常,原研药药效显著好于仿制药。

根据2016年《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》要求,2018、2021年末国内仿药将大洗牌,需要完成更为严格的一致性评价。

但还是留了两个口子:参比制剂原则上首选原研药品,药品生产企业可自行选择参比制剂报备;原则上采用体内生物等效性试验,符合豁免条件的,允许采取体外溶出度试验。

2014年,丁香园对2185位医生/药师进行调查。其中有87.5%认为进口原研药的质量更好:主要成分纯度高、药品稳定性好,安全性更好。79.2%的医生倾向于处方原研药。实际处方仿制药时,主要考虑患者经济能力和医保政策,仿药疗效和安全性。

从贴吧、论坛、网络咨询等来看,不少患者倾向于先用进口药、申请各类援助,实在承受不了时再考虑降档次。毕竟对于重症患者,药效的一点差异,可能就是生与死的区别。

3、中国为什么没有像印度一样实施专利强制许可

WTO的TRIPS议定书,就WTO成员国就发生公共健康危机时,发展中国家和最不发达国家可对专利药品实行强制许可作为临时性措施实施达成共识,但仍需要支付专利费。并允许在一定条件下,将仿制药出口至其他无生产能力的国家。

印度为了国民能负担起医疗费用,充分运用该制度,并作为世界药房,大量出口。诺华等药企的强烈不满可以理解,但为什么美国能够容忍,未实施制裁手段?或许有政治考量、制药工业的考量,在印度进行药物前期研发的成本低。同时,其的确在WTO规则框架内。

诺华的格列卫官司败诉,生产禁令撤销,和强制许可无关,而是印度的专利法不允许现有化合物通过新的制剂处方获得专利保护。判决认为格列卫是对现有物质伊马替尼(imatinib)的不可申请专利的修正。

中国规定了知识产权的强制许可制度,但至今未实施过。艾滋病专家邵一鸣呼吁了多年。

中国为什么不能学印度呢?中美互认专利,尊重美国知识产权,美国向中国开放 FDA数据库。中国尚无印度那么紧迫的公共卫生可及性的需求。大概也是政治、经济、产业等综合权衡的结果。

但向药神原型那样,从印度直接邮购或人肉背回合理自用数量,凭国内医院处方、缴纳关税,是合法的。

国内法律打击的是走私或用于销售牟利、甚至制假售假的情形。

4、重症者的最后一线希望

CML 患者是幸运的,因为 TKI 等特效药的发明,可以长期带病生存,经济负担也显著低于10年前。所以有了生存率从35%到85%的飞跃。

绝症、重症患者,比起在国内各级医院,消极等待医生或病情的宣判,也许还有别的选择。

已有成熟机构在操作,赴美、赴港就医。但如果没有中、高端医疗险,只有极少数人,有机会去梅奥诊所这样的顶尖机构,倾家荡产博一条命,或是数月、数年。

有少数幸运儿,如果能遇到合适的临床项目,经济负担会小极多、也有机会搏一搏最新的疗法。中国的 CML 指南中,也将寻求实验作为和移植并列的方法。

格列卫一期临床的实验者,诺华承诺其可以终身免费服用。

现在还有一个悄然流行的选项,赴印就医。其顶尖私立医院医疗服务质量达到世界水平、价格相对低廉,目前尤其火爆的是丙肝治疗项目。

在国内,除了借助普通化放疗、手术、格列卫这类靶向药,还有更多新的可能,提高带病生存、甚至治愈的可能性。

例如通过重离子进行精准放射治疗。

通过激活身体免疫系统实现广谱抗癌(如国内企业滨会生物正在临床的原创药)。

精准医疗。如化疗前与治疗进程中进行基因检测,依据个人基因分型来制定和调整治疗方案。

重大医疗决定前,寻找第二诊疗意见。这一点非常关键,近几十年来医学知识更新太快,即使是最好的医院、医生,也可能知识结构未及时更新。而且直觉医学,是不稳定的。

即使非绝症的情形,凡是侵害性的检查、治疗,寻求second opinion也是有有益的。视情况在线或线下咨询遵循询证医学理念的医生、甚至通过海外就医来确定诊疗方案然后回国操作。

5、天价药是诺华公司的错吗

“我们应当铭记药物是用来治病救人的。我们应当永志不忘药物是用来治病救人的, 不是为了追逐利润而研制药物。利润随之而来,并且只要我们铭记这一点,利润就会如约而至。我们越是铭记这一点,利润越是滚滚而来。”——GEOGRGE W.MERCK,已故默克公司总裁

格列卫为什么卖这么贵?借用最近很火的一个问答:“一颗药的成本只要5美分,为什么要卖500美元?因为那是第二颗,第一颗药的成本是50亿美元”。

创新药企业所支出的研发投入、承受的风险,从下表可见端倪。近6年来,格列卫都是诺华公司销售收入最高的药品。

来源:根据官网数据自制

高血压、高胆固醇、糖尿病、疼痛、过敏、胃溃疡、抑郁症、阿兹海默等常见病,冒极高的失败风险,斥几十亿巨资研发,追逐一款重磅炸弹药物占领市场,是极具诱惑力的。

但产生一款me-better都重磅药物越来越难,除非在疾病机理层面有所突破。而且竞争者众多。它需要经过严格的临床试验证明,比现有药更好、更安全。

几个关于美国医药产业的数据:

2009年投入920亿美元研发经费只换来29种获准产品的上市。这些不全是年销售超过10亿美元的重磅炸弹药物,他们也可能到专利失效时还赚不回其研发成本。

已知有30个针对糖尿病的靶点和超过300个糖尿病研究项目。

比起高血压、糖尿病等,CML的发病率极低,属于”孤儿药“。十几年的研发期,极小的患者基数,巨大的失败风险。为了支持一个商业体可持续的经营、获利、研发,高昂的定价并非人血馒头式的道德败坏。

而格列卫在中国尤其贵,还有其特殊原因。在中国再次做临床实验的大额开支,17%的增值税、流通环节的层层加价、基于现实往往不得不开支的大额商业推广、回扣、贿赂费用等。更早时还有关税、药品售价加成等加价。

幸运的是格列卫对CML患者通过对单靶点对作用,即可实现极其良好的效果,几乎将CML转化为一种慢性病,只是需要终身服药。

如果CML未找到正确靶点或不止一个,如果疗效未达到如此显著,在研发、临床的任一环节失败、或失去资金资助,皆不可能成就这样一个重磅炸弹药物,和无数患者的希望。

从医学进步、治病救人的角度来说,这样的可以救命的创新高价药越多越好,总好过无人愿意再研发,无药可医。

哪些做法有助于提高药物的可及性?

(1)政府资助对于疾病机理广泛、深入的基础研究项目。 (2)加快、简化创新药的审批进程,对于靶向抗癌药等给予审批绿色通道。 (3)对通过FDA等认证等新药,简化在中国认证上市的程序。 (4)对创新药、孤儿药的研发予以税收、审批、创投方面的倾斜。 (5)尊重知识产权、尊重创新,对专利予以强有力的保护。 (6)从医保支付角度引导,将部分疗效确切的特效药纳入医保报销范围。药企、政府、基金会对贫困家庭实施援助。 (7)雇主、个人层面上重视对商业保险、重大疾病保险的完善配置。 (8)《创新者的处方》中提出了一个可能的路径:由大型保险机构建立的医疗提供融合医疗服务,可能是下一个改变医疗的颠覆式创新。

除了重磅药物,还会有更好的药吗?

《药物发现的未来:谁来决定治疗哪些疾病》一书中列出了如下药物改进途径(扣号内为我个人注解):

(1)就像当今大多数药物那样,对症治疗。

(2)提高对药物的反应性:增加疗效的程度和幅度;改进治疗的起始反应。 (3)降低药物的副作用。 (4)摒除不必要的试验性治疗(未来的个性化医疗,新药可能会和诊断伴侣一起作用。现有的抗乳腺癌特效药郝赛汀,即需结合基因分型结果使用)。 (5)使药物能够用于联合治疗。 (6)给药尽可能方便,降低每天的给药次数,比如将三次改为一次(患者的依从性对疗效影响巨大,尤其是糖尿病、高血压这类即时症状不明显的病种。一个半衰期更长、给药更方便的同类药会强有力的抢夺市场)。 (7)变注射为口服或贴片。 (8)寻找作用机制和能够治愈疾病的药物——或改变疾病进程——而不仅仅是治疗症状。

对于精准医疗,《创新者的处方》中给出了一种可能,以临床研究试验取代临床试验。尤其关注哪些任何疗法都不起作用的长尾患者。

图片来源:《创新者的处方:颠覆式创新如何改变医疗》

部分3期临床因反应率太低而失败的药物,可能只是对部分群体有效。如果能结合诊断技术,排除信号噪声,也许新的特效药将从这些过往的失败中诞生。

5、价值权衡

A晚期癌症,不做手术,可以生存1-3个月,手术成功,可存活6个月以上,但1年死亡率是100%。做不做?

B暂无症状先天性疾病,1岁内不做手术可活到3岁,但活不过5岁。1岁内做手术,成功率50%,如果成功,就是治愈,如果失败,就是死。做不做?

C罕见病有特效药,有效率90%,有钱就很可能长期吃药带病生存,吃到没钱了,就等着死。医保不报销,公平吗?

D常见病,治疗有效率30%,但治疗一个C患者的钱,可以治疗10个D患者。有限的医保资金救助C而不救助D,公平吗?

E疾病,药品1治疗花费15万元,可以延长半年存活时间,药品2治疗花费150万元,可以延长2年存活时间。选哪一个?

G疾病,药品1,患者生存质量0.6,存活期6个月(0、1分别代表最差与最佳健康)。药品2,生存质量0.4,存活期12个月。临终关怀病房,只做止痛等舒缓治疗,存活期3个月。选哪一个?

而站在政府与医保支付的角度,何为必要的治疗?有限的公共资源,用于救助什么?放弃什么?

效用指标如质量调整生命年(QALY),可能是一个参考指标。例如英国医保局可能认为,1QALY的耗费上限超过3万美元,将不再具成本效益。

6、法与情

《我不是药神》的原型故事,只是一名有点办法的普通患者的自救,并为他人购药提供帮助,以妨害信用卡管理罪、销售假药罪被提起公诉,后未被定罪。

电影中将这种冲突放大。如果出于善意违反法律,行为后果,是数千人能活,但损害了跨国药企的利益。如果不去做,就眼睁睁看他们死。一个有着体面职业、孩子的人、是否入地狱?一个走投无路,活字当头、不怕失去的CML患者,能否入地狱?

电影的最后,将这种对抗性提升到极致,程勇把进价2000元的药按照500元卖出去,全国各病友群、那些有了活下去希望的脸拼成一道墙铺满整个大屏幕。

然后,被抓捕。

在缓慢移动的囚车里,他此刻封神。

警察局长被塑造成一个愤怒、傲得不近人情的人。但他说的一句话,我记得很深,会遇到无数法与情取舍的时候,但是“法大于情”。

做为法律共同体,这是我们的坚守。哪怕有时不得不逆情感、逆直觉。但这就是现代法治社会的基本规则,法治大于人治,在法律规则改变之前,必须尊重它。

比起电影从小人物到药神的升华,我更喜欢原型的故事。

电影中呈现出的冲突感,令人想起《悲惨世界》中与法律对抗的史诗。但无需侠肝义胆、丰功伟绩,普通人为活本身所做的努力、经受的限制,已深深的打动了我。

7、一些医学科普书及相关书籍

《创新者的处方:颠覆式创新如何改变医疗》 《癌症传》、《基因传》 《心外传奇》 《最好的告别》、《医生的修炼》、《医生的精进》 《超越死亡:恩宠与勇气》 《万物有灵且美系列》 《消失的微生物》 《哀悼乳房》 《中国药品政策:改革的挑战和机遇》 《药物发现的未来:谁来决定治疗哪些疾病》 《重磅炸弹药物:医药工业兴衰录》 《每个人的战争》

参考文献(网页最后访问日期均为2018-7-7) 1、中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2016年版) http://www.healthcare400.com/upload/files/20171208/6364834728936158661992701.pdf 2、《内科学》(第8版)(P586-589) 3、中国慈善总会、中国癌症基金会格列卫、乳腺癌等援助项目: https://www.gipap.org.cn/index.html http://www.chinacharityfederation.org/ProjectList/29/3.html http://www.cfchina.org.cn/list.php?catid=124 4、医生眼中的国产仿制药质量(丁香园): http://vote.dxy.cn/report/dxy/id/93882 5、《中国药品政策:改革的挑战和机遇》 6、怎样放心的买到印度抗癌药: https://www.zhihu.com/question/27481971 7、谁说印度药不能入关: http://bbs.tianya.cn/post-worldlook-1663612-1.shtml 8、修改《与贸易有关的知识产权协定》议定书: http://www.npc.gov.cn/wxzl/gongbao/2008-02/21/content_1481504.htm 9、国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见: http://www.gov.cn/zhengce/content/2016-03/05/content_5049364.htm 10、百姓如何用得起特效药?专家呼吁“强制许可”: http://guoqing.china.com.cn/2017-04/10/content_40590782.htm 11、《三联生活周刊》959期封面专题《如何面对癌症:中国病人跨境就医调查》 12、重离子放射治疗癌症(果壳): https://mp.weixin.qq.com/s/1e75vOwLdcYT85Aw_p0P1Q 13、传奇神药格列卫,研究半世纪,两创世界第一,出了五位拉斯克奖: http://blog.sciencenet.cn/blog-2966991-1122660.html 14、诺华药业年报: https://www.novartis.com/investors/financial-data/annual-results#ui-id-1=1 15、为什么格列卫在中国尤其贵: https://mp.weixin.qq.com/s/x1IQq6lwx1TMt7O3-ecxlQ 16、《药物发现的未来:谁来决定治疗哪些疾病?》 17、《创新者的处方:颠覆式创新如何改变医疗》

注:我非医学专业人士,书中医学内容,只是我个人的研究和理解,不作为医疗建议。参考文献均标注出处。

首发在公众号tiannatudou上。

2 有用
0 没用

查看更多豆瓣高分电影电视剧

评论 0条

添加回应

我不是药神的更多影评

推荐我不是药神的豆列

提到这部电影的日记

了解更多电影信息

豆瓣
免费下载 iOS / Android 版客户端