基因传 基因传 8.8分

自然不过是一场虚张声势的伪装

王小可
2018-04-02 21:26:43

在上海张江药谷逛言几又时,看到这本书只被堆放在书桌下面,无人问津的样子,真的好可惜~我感觉应该写点东西出来,让大家能够了解一下这本书里有哪些波澜壮阔,多少深思沉吟。

前言

《基因传:众生之源》这本书是由印度裔美国医生悉达多·穆克吉撰写的,作者本身是一名临床肿瘤医生,之前也有写过一本《癌症传:众病之王》,详细介绍了对癌症发现、认知、治疗上的进展。如果说《癌症传》的撰写是由于作者的职业因素的话,那这一本《基因传》则主要是因为作者的家族因素——作者的家族中有三位亲属罹患三种不同的精神疾病。精神疾病具有一定的家族聚集性,但并不具有单基因遗传的特点,被认为是一种多基因遗传疾病,发病与否与环境有很强关联。作者的医生身份使其更多地从分子遗传的视角去考虑这一疾病的病因,并以此寻找治疗这一疾病的技术方法以及思考其所伴随产生的伦理问题。

在这本书中,作者以一个患者家属角度思考人类疾病的遗传因素,并认为“人们只有在充分理解基因概念的基础上,才可能领悟有机体与细胞的生物学特性或演化规律,并且对人类病理、行为、性格、疾病、

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在上海张江药谷逛言几又时,看到这本书只被堆放在书桌下面,无人问津的样子,真的好可惜~我感觉应该写点东西出来,让大家能够了解一下这本书里有哪些波澜壮阔,多少深思沉吟。

前言

《基因传:众生之源》这本书是由印度裔美国医生悉达多·穆克吉撰写的,作者本身是一名临床肿瘤医生,之前也有写过一本《癌症传:众病之王》,详细介绍了对癌症发现、认知、治疗上的进展。如果说《癌症传》的撰写是由于作者的职业因素的话,那这一本《基因传》则主要是因为作者的家族因素——作者的家族中有三位亲属罹患三种不同的精神疾病。精神疾病具有一定的家族聚集性,但并不具有单基因遗传的特点,被认为是一种多基因遗传疾病,发病与否与环境有很强关联。作者的医生身份使其更多地从分子遗传的视角去考虑这一疾病的病因,并以此寻找治疗这一疾病的技术方法以及思考其所伴随产生的伦理问题。

在这本书中,作者以一个患者家属角度思考人类疾病的遗传因素,并认为“人们只有在充分理解基因概念的基础上,才可能领悟有机体与细胞的生物学特性或演化规律,并且对人类病理、行为、性格、疾病、种族、身份或者命运做出判别”,这样的撰写方式也很容易有一种阅读上的带入感。这本书基本是按照人类对基因探索的时间进度来撰写的,可以说是一本基因研究的编年史。在这本中有人们对遗传基因本质探索的壮志豪情,也有科研商业激烈竞争中的刀枪剑戟;有基因理论被政治社会因素错误使用所造成的社会悲剧,也有科学团体自我约束的谨慎持重;有对基因认知提高带来的人类健康获益,更多的却也是基因技术突破所带来的伦理困境。在梳理这些基因相关的故事过程中,我们也可以了解到人类所取得的进步以及走过的一些弯路,并且从中可以得到一些精神上的升华。

我接下来在第一部分首先会梳理基因研究的历史并简要描述其中的里程碑事件,第二部分会讨论在研究的历史进程中所面临的伦理困境及当时的解决方式。有人说读完这本书的感觉就是“人类最好还是不要掌握基因相关的这些技术”。诚然!技术突破所带来的问题比其解决的还多。但我这里想说的任何技术或是思想终归都有其pons and cons,宛如DNA的双链紧密地衔接在一起,维持着脆弱的平衡;也似DNA一般具有恒常和变异的特性,连接起过去和未来,一直走在,也将继续走在螺旋上升的进程之中。

Part I 基因研究的科学进展

一、“巨人双星”时代

查理·达尔文和格雷戈尔·孟德尔毫无疑问都是开创一个时代的人。虽然前者更加广为人知,所影响的范围更加宽广,但后者的工作更加具体细致,并被饶毅老师认为孟德尔的天才程度是远远超过达尔文。“达尔文与孟德尔发现了同一个具有划时代意义的问题:“自然”到底来自何方?孟德尔的问题源自微观:单个有机体如何才能将信息传递给下一代?达尔文的问题则来自宏观:有机体如何让它们的特征信息世代相传?最后,这两位巨匠的努力殊途同归,从而诞生了现代生物学上最重要的理论,并且对于人类遗传学进行了最为深入的阐述。”

其中重要的时间点为:

1831年12月27日,达尔文搭乘“小猎犬号”开始环球航行。

1857年夏末,孟德尔的修道院花园里的第一批杂交豌豆开花了,简直就是紫色与白色的花海。

1859年11月24日,《物种起源》(On the Origin of Species by Means of Natural Selection)一书正式在英格兰出版发行。

1865年2月8日,孟德尔参加了一场平淡无奇的学术活动,并将论文分成两部分进行了展示。孟德尔的论文发表在年度《布尔诺自然科学协会学报》上。然而接下来却发生了“生物学史上最为怪异的沉默事件之一”。

1867年,在《物种起源》发表约10年后,达尔文开始着手完成一部名为《动物和植物在家养下的变异》(The Variation of Animals and Plants Under Domestication)的新手稿,他在文中对于该“泛生论”遗传观点进行了系统地阐述。

1900年,有3篇独立发表的论文在3个月内相继问世,而所有研究成果均指向孟德尔的豌豆杂交实验,被称为“孟德尔的再发现”。

1905年,英国生物学家威廉·贝特森自己创造出了一个新名词—遗传学(Genetics),也就是研究遗传与变异规律的学科,其词根来自希腊语“诞生”(genno)。

二、染色体时代

下一个时代是属于托马斯·摩尔根及其弟子们的。摩尔根对遗传的兴趣并不是像孟德尔一样对数字的统计,“而是想要了解它在细胞、卵子以及精子中的作用”,并在对果蝇的突变体研究中将基因定位在染色体上,“只有异常值才能阐释正常遗传的本质”,确立了基因的连锁交换定律,而这一定律可以用来确定基因在染色体上的相对位置。在1905年至1925年间,哥伦比亚大学的蝇室始终是遗传学研究的中心,同时也成为催生新兴学科的发源地。阿尔弗雷德·斯特提万特、卡尔文·布里奇斯、赫尔曼·穆勒即是摩尔根的三大弟子,在这一基因研究这一领域做出了杰出贡献。

在20世纪20年代,科学家们刚刚开始运用化学知识来理解生命的奥秘。生物学逐渐向化学靠拢。生物化学家认为细胞就像是装满化学物质的烧杯,细胞膜将这些混合物紧紧包裹,它们之间发生反应后创造出“生命”现象。化学家保罗·埃利希(Paul Ehrlich)曾经说过:“生命……就是个化学反应过程。”

20世纪30年代,狄奥多西·多布然斯基开始对野生种群中的遗传变异区间进行研究,并提出:

基因型+环境+触发器+概率=表型。

三、“创世纪的第八天”

在进入DNA分子生物学时代后,生物学研究简直就是漫天的璀璨星辰。DNA双螺旋结构的确立奠定了分子遗传学的物质基础,而关于基因表达、翻译的中心法则(Genetic Central Dogma),毫无辜负这一名字,是生命运行的基本分子法则。基因工程也日渐成熟吸引很多学者参与其中,探寻基因结构、解码基因功能,并且催生出了基因工程产业。

1943年薛定谔的《生命是什么?》“这本小册子引发的一场革命”彻底震撼了生物学领域。

1953年3月的第一个星期里,沃森与克里克已经成功构建出完整的DNA模型。

1953年4月25日,沃森与克里克在《自然》(Nature)杂志上发表了《核酸分子结构:脱氧核糖核酸结构》。同期发表的还有一篇由戈斯林与富兰克林撰写的论文,他们为支持双螺旋结构提供了强有力的晶体学证据。而第三篇文章则由威尔金斯完成,他从DNA晶体实验中获取的数据进一步印证了该模型的合理性。

1965年,克里克整理生物信息的中心法则,调控、复制、重组这三个重要基因学概念得以确立。

1970年冬季,保罗·伯格与戴维·杰克逊开始了他们首次剪切与拼接两段DNA的尝试,实验在病毒和大肠杆菌间进行,引发了遗传领域的“超级飓风”,因舆论压力太大而停止。

1973年2月,赫伯特·博耶,斯坦利·科恩,斯坦·弗科沃讨论后,聪明地选择在细菌质粒上进行基因操作。

1977年2月24日,桑格的研究成果发表于《自然》杂志,他在文中描述了使用这项技术揭示ΦX174病毒完整DNA序列的过程。ΦX174是一个体积微小的病毒,全长只有5386个碱基。

1975年冬季,罗伯特·斯旺森(Robert Swanson)与赫伯特·博耶合作成立公司,在细胞中通过基因操作来表达胰岛素蛋白,公司即为“基因泰克”(Gen-en-tech)。

四、基因组时代

在人类学会使用基因工具后就开始了解基因与疾病的关系,最初是几种疾病相关基因的确定,后来找到更多相关基因或是位点,而这并不能满足科学的研究需求,因此开启了著名的人类基因组计划(Human Genome Project, HGP)。

1947年,维克多·马克库斯克(Victor McKusick)报道的病例后来被命名为波伊茨—耶格(Peutz-Jeghers)综合征,而这也促使他将毕生的精力投入到遗传学与人类疾病联系的研究中。截至20世纪80年代中期,马克库斯克与他的学生们已经对2 239种人类疾病相关基因进行了登记分类,同时还发现了3 700种与单基因突变相关的疾病。

1984年12月,来自全美各地的知名科学家再次齐聚一堂,他们将要对全基因组测序用于核辐射儿童基因突变检测的可行性进行评估,HGP的雏形由此开始建立。

1985年,徐立之(Lap-Chee Tsui)发现了一个“匿名标记”与突变的囊性纤维化基因连锁出现。到1989年春季,柯林斯、徐立之与赖尔登已经利用染色体跳查技术将几个候选基因锁定在7号染色体上。

1986年夏末,詹姆斯·沃森煞费苦心地将在冷泉港举办的会议命名为“现代人之分子生物学”,而这场活动或许对于推动人类基因组计划起到了决定性的作用。

1989年1月,由12位成员组成的顾问委员会在这里召开了全体会议。本次会议由遗传学家诺顿·津德主持,他曾经参与起草阿西洛马会议中暂停使用重组DNA技术的相关协议。津德在此宣布:“我们今天正式启动了人类基因组计划,人类生物学从此将步入漫漫征途。无论其结果如何,这都将是一次伟大的冒险,更是一次宝贵的尝试。当这项计划完成后,就会有其他人来催促我们,‘是时候开始新项目了’。”

1992年6月10日,文特尔厌倦了无休止的争吵,他离开美国国立卫生研究院成立了自己的私人基因测序机构,将其改名为The Institute for Genomic Research,英文缩写为TIGR。

1993年,沃森与美国国立卫生研究院的负责人吵得难解难分,随后他辞去了项目负责人的职务。这个位置很快由来自密歇根大学的遗传学家弗朗西斯·柯林斯接替。

1998年5月,春风得意的文特尔决定脱离TIGR,成立了一家新公司专注于人类基因组测序工作。文特尔将新公司命名为Celera(塞莱拉),取自“accelerate”(加速)的缩写。

2000年5月,塞莱拉与人类基因组计划之间的竞争已经到了白热化的程度,它们都希望能够率先发布人类基因组序列草图。

2000年6月26日上午10:19,克林顿总统在白宫接见了文特尔与柯林斯,他在众多科学家、记者与外国政要面前宣布人类基因组“初步测序”首战告捷。

2001年2月15日与16日,人类基因组计划联盟与塞莱拉的文章分别在《自然》与《科学》杂志上发表。

五、后基因组时代

当人类遗传学的重点由病态转为常态后,墨守成规已经无法满足这门学科多维度发展的渴求。遗传学所关注的焦点已经深入生物学的各个角落,其中就包括种族、性别、性、智力、气质与人格等因素,而它们之间的组织结构彼此迥异却又相互重叠。

这一部分更多内容是涉及基因诊断和基因治疗。

1986年威廉·弗仑奇·安德森与迈克尔·布里兹领导的一个基因治疗团队正在紧锣密鼓地工作着,他们决定通过马利根载体的异构体将ADA基因导入患有ADA缺陷症患儿的体内,实现基因治疗。

1999年9月9日,杰西·基辛格接受针对OTC基因缺陷的基因治疗,试验失败。

1988年,遗传学家玛丽—克莱尔·金明确指出了家族乳腺癌与卵巢癌相关基因的位置,也就是第17号染色体上的17q21区域,将这个基因命名为BRCA1。

1990年4月,《自然》杂志发表的某篇文章宣告了一项新技术的诞生,它可以在胚胎移植到母体之前对其进行基因诊断,而这就像是要在人类基因诊断的竞赛中提高赌注,这也就是胚胎植入前遗传学诊断。

1994年,犹他州一家名为麦利亚德基因(Myriad Genetics)的私营公司宣布已经分离出BRCA1基因。1998年,麦利亚德公司获得了BRCA1基因序列的专利,而这也是历史上首次为人类基因序列颁发专利。

2006年,日本干细胞生物学家山中伸弥通过实验重置了细胞记忆,转入成熟皮肤细胞的四个基因使一小部分细胞获得了类似于胚胎干细胞的功能。

2012年,杜德娜与卡彭蒂耶在《科学》杂志上发表了关于微生物防御系统CRISPR/Cas9的研究数据,这篇文章一经问世迅即成为点燃生物学家想象力的火种。

Part II 基因带来的社会伦理问题

上一部分的进展突破均可谓是激动人心,然而这些思想或技术在寻求社会接受、寻找现实应用时却并非一帆风顺,更有甚者由于错误的政治引导而误入歧途,因此我们在看这些进展时也要去关注硬币的另一面,需要更多的审慎,而且是再怎么慎重也不过分。与之前的研究进展相对应,社会伦理上的问题也可以相应分成以下五个部分:

一、传统优生学

弗朗西斯·高尔顿出版了《人类才能及其发展的研究》(Inquiries into Human Faculty and Its Development),并提出优生学(Eugenics)这一概念,优生学的词根源自希腊语,其中前缀eu的意思是“优秀”,而genesis的意思是“优秀的种族通过遗传获得卓越的品质”。创造了“先天与后天”(nature versus nurture)这句名言并借此区分遗传与环境的影响。

“人们会自然而然地服从权力的意志。”贝特森,这位孟德尔的斗牛犬,悲观地写道,“不久之后遗传学将会为人类社会变革提供强大的推动力,也许就在不远将来的某个国家,这种力量会被用来控制某个民族的组成。然而实现这种控制对某个民族,或者说对人类究竟是福是祸就另当别论了。”

二、纳粹主义&李森科主义

“自然界中没有永恒的现状。”穆勒不久后写道,“一切都处于调整或再调整的过程中,否则生物界最终将会走向灭亡。”假如我们能够“人工诱导”遗传变异,那么遗传学将不再是“命运之神摆布人类”的特权。虽然穆勒是位共产主义者,但他也敏锐地觉察到“人工诱导”可能会是基因下一步的前进方向。

在这段时间爆发了第二次世界大战,德国的纳粹主义横行。生物学家弗里茨·楞次(Fritz Lenz)说过,纳粹主义不过是某种“应用生物学”,按照纳粹主义的理解,“应用生物学”实际上是应用遗传学,它的目的就是让“种族卫生”成为可能。

之后不久的1928年,苏联农业研究人员特罗菲姆·李森科表情凝重地宣称,他在动植物中发现了“粉碎”并改变遗传影响的方法。为了改变实验植株的性状,李森科也在想方设法获得抗冻基因变异体(摩尔根和穆勒),然后采用自然选择或人工选择来分离突变植株(根据达尔文的理论),最后再将突变植株进行杂交使突变固定下来(孟德尔和德·弗里斯),即李森科主义。

纳粹政府相信遗传物质绝对不会改变(“犹太人就是犹太人”),并且使用优生学来改变他们国家的人口结构。苏联政府则相信遗传物质绝对可以重置(“任何人都可以成为其他人”),并且希望通过清除所有差异来实现激进的集体利益。纳粹主义与李森科主义的理论基础源自两种截然相反的遗传概念,但是这两种理论之间也具有惊人的相似性。尽管纳粹理论的残暴性无人企及,但是纳粹主义与李森科主义实质上是一丘之貉:它们都采用了某种遗传学理论来构建人类身份的概念,而这些歪理邪说最后都沦为满足政治意图的工具。这两种遗传学理论可谓是大相径庭,其中纳粹政府坚信身份具有固定性,而苏联政府认为身份具有强大的可塑性。由于基因与遗传的概念一直处于国家地位和政治进程的核心,因此纳粹政府坚持遗传无法改变的理念,苏联政府笃信遗传可以被彻底清除。在这两种意识形态里,遭到蓄意歪曲的科学被用来支持国家主导的“净化”机制。通过偷换基因与遗传学概念,整个系统的权力与地位得到了证实与巩固。到了20世纪中叶,无论基因学说被接受与否,它已经成为某种潜在的政治与文化工具,并且跻身历史上最危险的思想之一。

三、基因工程与阿西洛马会议

重组DNA研究却呈现出排山倒海之势,彻底摧毁了传统生物学与进化论的抵抗,后两者在风起云涌的基因技术面前根本不堪一击。博耶与科恩对此进行了大胆预测:“如果将人类代谢或合成功能相关基因引入其他物种(例如植物与动物中),那么这种设想或许真的具有可行性……”博耶开玩笑地表示,物种“只不过徒有其表罢了”。我们在此借用奥斯卡·王尔德的表述来反映生物学的实质:“自然”不过是“虚张声势的伪装”

1975年2月,第二次阿西洛马会议召开,而这也是科学史上最与众不同的会议之一。克隆技术让科学家在无意中发现了与传统生物学平行的另类时空。“这项新技术可以让不同生物体的遗传信息结合在一起,并且让我们置身于充满未知的生物学竞技场……由于我们被迫在知识匮乏的时候做出决定,因此以谨慎的态度来开展此类研究是明智之举。”科学家在这里认真反思自己使用技术具有的危害性,并且积极寻求对自身工作进行规范与约束。伯格说:“阿西洛马会议所取得的重要成果之一就是证明科学家具有自治能力。”而以前那些习惯于“追求自由研究”的科学家必须学会自我约束。

四、现代优生学

1973年夏季,禁锢产前检查与人工流产的闸门突然被一场出人意料的官司冲破“罗诉韦德案”美国最高法院进行审理。法学家亚历山大·比克尔(Alexander Bickel)所述:“在妊娠早期和妊娠中期,个人(即孕妇)的利益优先于社会利益,并且仅受制于卫生法规的管束;而在妊娠晚期,需要以社会利益至上。”

现代优生学与传统优生学之间的关键区别在于前者将基因作为选择的基本单位。产前检查与选择性人工流产实现了个体化形式的“消极优生学”,而这也成为某种选择性防治遗传病的手段。当然与之密切相关的“积极优生学”也在努力拓展相同水平的发展空间,并且希望能够从中选择出优良的遗传属性。遗传筛查不仅是“医学界的道德义务,更是社会的重要责任”。

五、胚胎干细胞与基因编辑

2015年春季,某个来自中国的研究团队宣布他们在无意中跨越了基因编辑技术的红线。在位于广州的中山大学,黄军就领导的实验团队从体外受精诊所获取了86份人类胚胎,他们尝试利用CRISPR/Cas9系统来矫正一个常见的血液病基因(实验仅选用了不能长期存活的胚胎),最终有71份胚胎存活下来。在接受检验的54份胚胎中,仅有4份胚胎成功插入了正确的基因。更令人诧异的是,该系统被发现存在脱靶效应:其中三分之一的受试胚胎被导入了其他基因的非定向突变,其中就包括维持胚胎正常发育与生存的关键基因。因此该实验被立即叫停。

思考

生物学却在所有学科中独树一帜:它从创建之初就缺乏可供参考的理论,就算到现在也很难找到普遍适用的定律。虽然芸芸众生都遵循物理与化学的基本原则,但是生命起源往往就存在于这些定律之间的边缘与空隙,并且一直在伺机突破它们的极限。宇宙在实现平衡的过程中会消耗能量、破坏组织甚至制造混乱,而生命的意义就是与这些力量进行抗争。人们赖以生存的自然法则并非毫无破绽,我们依旧期待抓住机遇锐意进取。毫无疑问,自然法则仍然主宰着世间万物的运行规律,但是神奇的生命却始终在顽强地挑战极限并走向繁荣

但是“自然”到底是什么呢?我扪心自问。从一方面来说,它具有变异、突变、转换、无常、离散与流动的属性;而另一方面,它还表现出恒常、持久、完整与保真的特征。那么我们该如何辨别自然的身份呢?由于DNA本身就是一种自相矛盾的分子,因此它编码的生物体也是千奇百怪。我们原本想从遗传特征中总结出恒常的规律,但是却在不经意之间发现了变异(对立面)的奥秘,同时还认识到突变是保持人类本质的必要条件。我们体内的基因组正在努力维系着各种力量之间脆弱的平衡,其中就包括彼此互补的双螺旋结构、错综复杂的过去和未来以及挥之不去的欲望和记忆,而这也构成了世间万物最为人性的核心。因此如何科学管理就成为人类认知世界与明辨是非的终极挑战。

自然不过是一场虚张声势的伪装,但我们依然乐在其中。

(本文PartI/II、思考部分是对原文摘述的整理)

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