追寻记忆的痕迹 9.0分
读书笔记 全文脉络
月下白桦

全文脉络: 序言 先简单归纳一下这本书的目的、源动力、以及大致内容—— 本书的目的是,用简单的语言去解释新兴的认知神经科学,它是如何与生物学一样,从早期科学家的理论和观察,发展到今天这一门实验性的科学。这本书撰写的源动力,来自于作者获得了2000年的诺贝尔医学奖,而当时所有的诺贝尔奖得主都应要写一篇自传。而这本书的大致内容主要分两方面:一个是过去50年间认知神经研究领域所取得接杰出科学成就的学术史;另一个是作者的个人生活经历以及过去50年的职业生涯。 其次,概括地了解认知神经科学—— 认知神经科学兴起于20世纪中叶,核心思想是采用分子生物学的知识和方法来探索人类生命的未解之谜。这一新兴科学对个体和社会皆有潜在的重大意义,现在科学界已经公认认知神经生物学将成为21世纪的主导科学,其重要性如同基因生物学对于20世纪科学发展的意义。这一学科基于以下五大基本原理: 1、脑和心理的合二为一(这意味着否定了笛卡尔的身心二分论); 2、大脑的每种心理功能,从最简单的反射到最富创造性的语言、音乐和艺术创作,都是由不同脑区的特定神经回路来实现的; 3、所有这些神经回路都是由相同的基本信号系统单位——神经元组成的; 4、神经回路通过细胞内的特殊分子在其内部以及神经细胞之间发出信号; 5、在久远的进化中,这些特殊的信号分子几乎完全被保留下来。其中有些分子不但存在于我们最远古祖先的细胞中,也存在于现有的进化而来的单细胞和多细胞生物的细胞中。无论古老还是现代的生物学机制,都是通过相同的分子来控制我们的日常生活,并使我们适应瞬息万变的环境。 第一卷(记忆的生物基础) 人,四维生物,不仅仅只活在当下的时空。记忆,让我们穿越时空的限制,并且能够在完全不同的维度之间来去自如。记忆,使我们的生活具有连续性,它能给我们提供一幅与现在脑海中的体验连贯的过去的画面。这幅画面可能并不合理、精确,但它能持续存在。没有记忆的联结功能,人的经历将会分裂成如生活中的瞬间一样繁多的片段。我们因我们所学所忆而成为我们自己。 而这一切又是如何实现的呢?以往,这是思辩性的哲学研究课题,如今,已成为当今实验研究中硕果累累的领域。在这些实验领域中,新兴的认知神经科学提出的见解让我们更好地了解大脑用于记忆储存的分子机制,从细胞和分子层面上破译人类的记忆密码(作者的完成工作)。 第二卷 每次一个细胞: 20世纪50年代,作者在哈佛大学读本科生期间,在弗洛伊德的精神分析学影响,作者对心理分析产生了浓厚的兴趣。1955年,在受到Grundfest教授的影响下,作者开始从另一个方向尝试进入心理分析,即从自上而下的心理结构理论,转移到自下而上的神经系统神经细胞的信号因素研究。 而想要自下而上研究,首先就要了解神经细胞运作机理,这就需要神经细胞生物学的知识。这门学科以三个原理为基础(神经元理论、离子假说、突触传递的化学理论),始于20世纪的上半叶,而今成为理解脑功能的核心。不过上述原理都聚焦于单个神经细胞,没有阐释神经细胞的 使心理功能的细胞学研究成为的关键人物是Cajal,他通过两种策略观察到了以前从未观察到的完整状态的神经细胞,在这个新发现基础上,他提出大脑里的神经细胞只与特定的神经细胞形成突触进而产生联系,而与其他神经细胞并无关系——大脑由特定的、可预期的回路构成。这个发现有别于当时盛行理论——认为大脑是由散布的神经网络构成,而这个网络中随处都在发生着可以想象到的任何形式的交互作用。Cajal的发现还不仅于此,得益于令人惊叹的直觉,他得出了神经细胞生物学的第四个原理:动态极化——神经回路中的信号只向一个方向传递。 神经细胞的谈话: 了解了神经细胞生物学之后,想要理解大脑的运作过程,必须学习”聆听“神经元,解释使各种心理现象成为可能的电信号。电信号代表着心理的语言,是神经细胞——脑的基本组成部分——之间进行长距离联系的方法。所以,我们需要了解一些生物信号学的知识。作者在当时的学术带头人的帮助下学习,那时的生物信号学有4个历史时期: 第一时期:1791年生物学家,意大利的生物学家伽戈尼发现了动物的神经电活动;1859年,赫尔姆霍茨成功测量到神经电信号的传播速度远低于电流在金属线圈中的传播速度,不过神经电信号的强度不在传播过程中衰减。 第二时期:这个时期解决了信号形式及其在信息编码中的作用,代表性的工作是Adrian始于1920年的工作。Adrian完成了几项关于动作电位及其感觉产生的伟大发现,借助墨水记录器和扬声器,他发现动作电位是不变的、全或无的信号:一旦达到产生信号的阈值,动作电位几乎总是相同的,既不大也不小。发现了动作电位的全或无特性之后,Adrian还解释了感觉神经是如何反应刺激的强度,以及是如何区分不同种类的感觉信息。Adrian和Sherrington,将Cajal的神经元理论由基础的解剖学观察扩展到了功能领域,他们因共同发现神经元的功能而共享1932年的诺贝尔生理学奖。 第三时期:神经信号理论的第三个历史时期主要致力于动作电位产生机制的研究,从Julius Bernstein于1902年提出的膜假说开始。Bernstein在早期的研究了解到,神经细胞膜的内外两边,各处于正负离子的电平衡状态,但却涉及了不同的离子,这使带电离子移动形成电流产生了可能。在尝试了各种可能性之后,Bernstein果断的总结到在正常情况下,只有钾离子能顺着浓度梯度通过细胞的离子通道(因而产生-70毫伏的电压),而当产生一个动作电位时,细胞膜的选择性渗透能力将短暂性丧失,所有的离子都可以通过,因此细胞的静息电位升至零。 第四时期:这个时期以离子假说为主,涉及到Hodgkin和Huxley两位科学家。他们借助乌贼巨大的轴突研究,在离子假说中作出卓越的贡献,因而获得1963年的生理学或医学诺贝尔奖。他们发现,Bernstein得假设并不成立——产生动作电位时,并非细胞膜对所有离子的选择性通透全部丧失,相反,细胞膜在动作电位时有选择地允许一部分离子而非另外一部分离子通过,这里又涉及到离子的电压门控通道。总之,离子假说建立了在分子水平上进一步探索神经信号机理的平台,离子假说所具有的普遍性及可预见性统一了整个神经系统的分子研究,它对于神经元的细胞生物学的意义就如同DNA结构对于整个生物学一样重要。 神经细胞之间的对话: Hodgkin和Huxley划时代的工作揭开了神经元产生电信号的谜团,但是神经元之间的信号是如何产生的呢?一个神经元要与临近的另外有ige神经元”对话“,必须发出能够通过突触间隙的信号,这会是一种什么样的信号呢? 这里有两个互相争斗的假说,被称为”汤与电火花“的争论。”电火花“相信突触间交流的是电性质的,而“汤”论者则认为化学本质主导了突触间的信息交流。随着电信号的进一步发展,人们发现运动神经元与骨骼肌细胞之间有微小的电信号,它被称之为突触信号,证实了突触前神经元的动作电位并不是直接引发肌细胞产生动作电位,这个发现导致在20世纪40年代中期,”汤与电火花“的争论集中在一点:中枢神经系统的突触电位是化学启动还是电启动? 经过一系列的研究,科学家发现突触传递主要是化学传递,而少部分是电传递。 简单与复杂的神经系统: Marshall发现,触觉的内部表征是按空间关系排列的:相邻的体表区也以相似的形式在大脑中得以体现;眼睛视网膜的光感受器在枕叶初级视皮层的排列也是有序的;颞叶存在对声音的感受图谱,不同的音调表征都是有序地排列着。这些研究更新了我们关于感受信息是如何在大脑进行表征的理解。 Marshall表明,尽管不同的感受系统传递不同种类的信息,而后终止于大脑皮层的不同区域,它们却以相同的逻辑排列着:所有的感觉信息以与身体各器官感受类似的图谱的形式在脑中排列着,比如眼睛的视网膜、耳蜗的基底膜以及体表的皮肤等。 不同的记忆,不同的脑区: 不同的记忆,在不同的脑区——长时记忆是储存在大脑皮层,而且,它就存储在当初负责其信息加工的大脑部位。 记忆分为两种,具有不同的生理机制——我们通常认为的有意识记忆,现在实际上被称为外显记忆,或陈述性记忆,它是对于人物、地点、物体、事实以及事件等有意识回忆;无意识记忆现在被称为内隐记忆或者是程序性记忆,它构成习惯、敏感化、经典条件反射、感知与运动机能,这种记忆具有自主性,在执行动作时直接被回忆,并不需要我们有意识的努力——尽管经验会改变认知与运动能力,但经验是不能够有意识地回忆起的。 不过,许多学习经历既依赖于外显记忆也依赖于内隐记忆。实际上,不断重复可以将外显记忆转化为内隐记忆(因而,大部分我们的行为是无意识的)。 寻找研究记忆的理想系统: 这章讲到作者在国家健康研究院工作,作为一个初出茅庐的科学家,和同事一起做出了一个十分重要的发现:树突的细胞膜可以是主动的,可以产生动作电位。不过这项重大的发现和作者原本想要探究的领域——记忆,越来越远,因而作者没有在这条路走下去。 作者发现,想要研究记忆,就需要研究大脑中作为记忆加工部位的海马,得找出它加工学习过的信息的神经网络,理解学习与记忆存储如何影响这个网络。为了解决这个问题,作者用还原论的思想,想要找到一个简单动物作为研究对象来研究“学习与记忆存储的生物学基础”,于是作者将研究目标锁定在海兔,这个定位深远地影响了作者一生的研究走向。 很多当时的资深科学家认为作者由哺乳动物大脑一个非常成功过的开始,转向行为研究还不甚清楚的无脊椎动物研究,是一个很大的错误。作者从中总结道:“其实人一生中会有许多次类似的情况,即你不可能单单依据冰冷的事实做出合理的决定——因为事实其实总是不足够额。一个人最终还是要相信他的潜意识、他的直觉、他的创造性冲动。” 很幸运,作者赌对了。 学习的神经类似物: 作者离开了国家健康研究院,进入哈佛医学院的麻省心理健康中心开始接受精神病实习医师的培训。 在这段时间里,作者进一步思考学习与突触之间的关系,因为作者猜想突触的某种变化可能对学习有重要的作用,例如突触强度变化使得神经系统的神经元具有高度的适应性和可塑性。可是当时还没人用实验的方式来验证上述思路,作者联想到巴普洛夫的学习实验,于是决定用人工方法引发学习,进而揭示突触长期可塑性变化的本质。 如何讲巴普洛夫的行为学实验方案转换为生物学研究方案?作者通过对海兔神经通路中强弱刺激的搭配,来模拟三种不同的学习模式。 第三卷 突触联系的强化 1962年,作者拿着博士后的奖学金来到巴黎,成为了全职科学家。 在巴黎的日子里,作者参考巴普洛夫的实验,设计了三种形式的刺激,分别用来模拟三种类型的学习:习惯化、敏感化和经典条件反射。习惯化是学习忽略某刺激,识别反复发生的无害刺激的过程,它消除了不必要的或过激的防御反应(比如逃跑反应、性活动);敏感化是一种恐惧习得形式——威胁刺激发生后,动物立即变得敏感,对几乎一切刺激都投入更多注意,并产生更强的反应;经典条件发射教动物将不愉快的刺激和不诱发反应的普通刺激联系起来,增强动物对某个中性刺激的反应。 透过这个实验,作者和合作者发现了两条的原则:1、借鉴训练动物获得习得行为的方案,可以通过不同的刺激组合形式改变神经细胞间的突触联系强度,持续时间可达数分钟;2、同一个突触的强度可以被不同组合形式的刺激强化或减弱。 神经生物和行为学中心 从巴黎回来之后,作者在哈佛任教了2年。在这两年中,作者最终放弃了精神分析而选择成为一名全职的生物学研究者,并离开哈佛大学回到母校纽约大学,组建了一个研究小组,专门研究行为的神经生物学基础。1957年,作者和合作者写了一篇综述,影响持续至今,在这篇文章的鼓舞下,许多研究人员开始采用还原法研究学习和记忆,新的研究不断涌现出来。 这些研究的结果都指向同一个观点:学习对动物的生存至关重要,因此学习必须贯穿于整个进化过程中,为了生存,动物必须学会分辨猎物和天敌、有毒食物和有营养的食物以及好的栖居场所和差的巢穴。 简单行为也能被学习调控 1965年作责回到纽约大学,他的研究也开始进入新的阶段:用活体动物的神经回路研究学习和记忆。首先,作者的科研团队对海兔的行为进行详尽分类,并从中挑出一些可能被学习调控的行为。其次,他锁定了其中一种行为——缩鳃反射,探讨学习的发生和记忆储存机制。 在研究过程中,作者发现了一些有趣的事情。比如,像人类的长时记忆一样,海兔和蜗牛的长时记忆也需要反复训练,间歇的休息也是必不可少的。连续给海兔呈现40个刺激会诱发习惯化,但缩鳃反射的减弱只能持续一天。如果给它呈现10个刺激,连续4天,习惯化效应就能持续一周。训练中间穿插一些休息能促进长时记忆的建立。 经过历时4年的研究,作者认为使用经典条件反射范式研究行为调控并非不可能,因为其复杂行为建构在可还原的细胞基础上。 经验改变突触 我们已经认识到,行为的神经结构是相对固定的。那么,经验是如何通过固定的神经回路来调节行为呢?学习通过改变突触联系的强度来调节行为。虽然这个想法在当时科学界并非主流观点,但是透过作者的研究,这个假设具有强大的可信性。作者还是通过习惯化、敏感化和经典条件反射的实验结果来试图证明这个假设,结果发现,学习改变了神经元之间突触联系的强度——因此改变了信息传递的效能。 这个实验结果,让作者联想到自17世纪以来的经验主义和理性主义之争。在这场争论中,认知神经科学让我们认识到:遗传和发育决定了神经元之间的连接方式——谁和谁连接,在何时形成连接。然而,遗传和发育因素决定不了突触的联系的强度。经验对突触联系强度起到了重要的调节作用。也许遗传和发育因素只能通过先天形成的神经通道控制动物的行为潜能,而环境和学习能够改变神经通道的传递效能,从而带来新的行为形式。 当然,作者从实验中总结出来的不止是上述,主要是五个原则,可见143页到144页,在此不赘述(后面会以更深刻的生物学基础展现这些原则)。 个体化的生物学基础 在上节中,海兔的研究结果告诉我们,与行为变化相伴发生的是突触联系强度的变化。然而,这些研究还不能告诉我们,短视记忆是如何转化为长时记忆的。 记忆是个古老的研究领域,经过两百多年的探索,记忆储存的两阶段观点得到了多方面证据的支持:记忆包括一个持续数分钟的短视记忆和一个持续数天以上的长时记忆,前者透过固话过程转化为后者,固化过程需要合成新的蛋白质。 作者的工作进一步阐明了短时记忆是如何转化为长时记忆的:短时记忆和长时记忆可以发生在同样的神经位点上,两者都涉及突触强度的变化,不过短时记忆和长时记忆有着本质区别——短时记忆指涉及到突触联系的强化或弱化,而长时记忆有着解剖层面的改变。 经验不仅能够改变海兔的大脑结构,不仅能使其行为幅度变化,亦能改变其行为谱。人类大脑也是如此,能够通过学习不断的改变。 分子与短时记忆 我们已经知道,记忆是神经回路内突触变化的结果:短时记忆是突触功能变化的结果,长时记忆还需要结构的变化。但它们的分子生物学基础还没弄明白,而作者想要攻克的目标就是这个。 通过研究,作者发现:学习触发5-羟色胺释放,5-羟色胺又导致cAMP浓度升高和神经递质释放量增多,但这些变化只能持续数分钟。 (ps:学习和记忆中存在着两种重要神经回路:介导回路和调控回路。介导回路直接产生行为,其本质是康德式的,其神经结构是由遗传和发育因素决定的,它在学习过程中扮演学生,需要学习新的知识;调控回路的本质是洛克式的,它在学习过程中扮演老师,他不直接参与行为的产生,但学习时,它会通过感觉与运动神经元之间的突触对行为进行微调。) 长时记忆: Francois Jacob曾将科学工作分为两类:日科学和夜科学。日科学逻辑性强,”日科学的逻辑推理就像一串咬合紧密的齿轮,它们的运转必然会带来结果“,而夜科学“就像一个充满各种可能性的车间,负责为科学提供有用的素材。在这个车间里,人们凭感觉获得科学假设。” 20世纪80年代,作者的海兔短时记忆研究已经走到日科学的尽头,为了进一步探索短时记忆转化长时记忆的问题,需要转化思路。为了冲破日科学的局限,需要用到新科学的方法——分子生物学。 记忆基因: 坎德尔使用无脊椎动物进行的研究以及其他人使用脊椎动物进行的研究都显示,长时记忆需要合成新的蛋白质。看起来,记忆存储机制在所有动物中都极为相似。此外,海兔的长时记忆之所以能够持久,是因为感觉细胞和运动细胞之间长出了新的突触连接。然而,究竟什么导致了这些变化仍然是一个未解之谜。一种可能的解释是:学习过程激活了某调节基因,该基因编码的蛋白质作用在效应基因上,促进后者表达,合成新的轴突。 为了回答“调节基因是否参与了与长时记忆有关的突触变化”这个问题,坎德尔准备借鉴重组DNA技术进行探索。 基因与突触的对话 大家都知道,反复训练对长时记忆的形成来说非常关键。训练过程导致环境信号传入细胞核,通知细胞核激活调节基因,并通过调节蛋白开启效应基因的表达,促进新突触的合成。所谓记忆固化的过程,就是调节蛋白开启效应基因的过程。那这个过程中,具体是哪些分子和蛋白质在负责呢? 环境信号——5-羟色胺作用于神经感觉元,导致cAMP浓度升高,促使蛋白激酶A和MAP激酶向细胞核转移。 调节蛋白——蛋白激酶A激活CREB-1,MAP激酶使CREB-2失活,CREB-1激活基因表达,CREB-2抑制基因表达。 两种CREB蛋白的拮抗性作用方式为记忆存储提供了阈限,只有重要的事件才能超越该阈限进入长时记忆。为突破阈限,反复训练必不可少。然而,强烈的情绪状态可以不经练习直接进入长时记忆,如车祸等经历。在这种情况下,大量MAP激酶瞬间涌入细胞核内,足以使全部CREB-2分子失活。解除了CREB-2的拮抗作用后,蛋白激酶A更容易激活CREB-1,于是,一次经历就能顺利进入长时记忆。这也许就是闪光灯记忆的原理。 CREB不仅在海兔中对长时记忆起作用,而且也在果蝇、蜜蜂、老鼠等其他动物中起作用,说明该机制在进化过程中是相对保守的。不过接下来又有一个棘手的细胞生物学问题:一个感觉神经元大约有1200个突触末梢,出于经济学原理,长时变化必然局限在某些特定的突触中,那么这个过程又是如何实现的呢?作者提出了“突触标记”说:短时记忆在它涉及到的突触上做某种标记,短时记忆转化为长时记忆,新合成的蛋白质根据这些标记识别并定位突触。、 标记:CPEB蛋白,被5-羟色胺激活,使细胞核转运到所有突触中的信使RNA表达(静息状态的信使RNA是睡美人,唯有CPEB蛋白的亲吻能唤醒睡美人)。不过大多数CPEB蛋白在几小时内就降解了,可突触却能维持更长时间,这如何解释? 答案就是CPEB一段氨基酸序列的具备朊病毒的全部特点——蛋白质有两种构型,隐性与显性,其显性构型具有自我复制能力!而5-羟色胺能够改变CPEB构型。上述特点使CPEB非常适合于储存记忆,其自我复制能力使信息得以有针对性地、持久的保留在某个突触内,而不去影响其他突触。 第四卷 回到复杂记忆中 作者关于习惯化、敏感化、经典条件反射这三种学习基本形式的记忆储存研究,让我们对内隐记忆的生物学基础有了初步的了解。不过外显记忆呢? 外显记忆是种复杂的记忆,它依赖于海马和内侧颞叶的复杂神经回路,并且可能有许多储存点。外显记忆的提取,可以使那些完全消失在过去的事件和情绪穿越时空、魔法般的重现。然而,这种提取是一种创造性加工,大脑所储存的只是一个核心记忆,这个记忆经过或删或减、或精或粗的提取被重新建构了。那什么样的生物学加工使我们如此感性地、生动地回顾我们的历史? 到1989年,神经科学取得三个突破:空间位置细胞、NMDA受体和长时程增强,使得在实验室里探究这个问题变得更加可行了。 突触也保留了最美好的记忆 尽管神经科学取得了三个重大突破,但是我们还是不了解空间地图和长时程增强如何相互联系并作用于外显记忆的。为了解决接下来的一系列问题,最理想的途径或许就是遗传学。因为尽管内隐记忆和外显记忆尤=有明显的差别,但是无脊椎动物经过数百万年的进化,其内隐记忆储存的某些机制也与脊椎动物外显记忆的储存机制相似。 大脑对外部世界的记忆 对于外显记忆的研究,让作者开始思索注意和意识的本质。于是,作者从行为主义,转向认知心理学。 认知心理学思考外部世界是如何在大脑中表征和再创造,为此它突破了行为主义研究对象仅限于行为的局限。那么认知心理学会带给我们什么启发呢? 比如,从分子层面认识认知心理学,就会发现:感觉是一个精华摘要,不是外部世界的复制品。大脑不是简单接纳感官输入的原始数据,然后忠诚地对它们进行再创造,而是每个感觉系统先对数据进行初步分析分解,然后根据先天固有的联系和规则重新建构原始信息。 集中注意力: 空间是如何在大脑中表征的? 我们没有一个专门的空间感觉器官,然而空间的表征是十分精巧的认知感觉,涉及一个庞大的绑定问题。大脑必须综合几种不同的感觉输入形式最后得到一个完整的内部表征,决不单单依赖任何一种输入形似。而海马负责空间环境认知,表征多感官的经验。 第五卷 一颗小红药 这章讲作者创业的故事。 老鼠、人类与心理疾病 ”间接通路加工速度较慢,在我们通过间接通路意识到枪响之前,恐怖信息以已经通过快速的直接通路引起了我们心动过速、流汗等反应。“ 治疗精神病的新方法 ”全世界5%左右的人口都会在其一生中的某个时段受到抑郁症的影响。" 从更宽泛的意义上讲,我们在正在从一个探索大脑功能奥秘的时代转向一个大脑功能紊乱治疗的年代。在被称为“脑的十年”的20世纪90年代,我们都成为基础科学向应用科学转化中德一员。在21世纪的第一个十年,又被称为“脑治疗的十年”。因此,精神病学和神经病学的知识领域结合得越来越紧密。 生物学与精神分析思想的复兴 这章讲生物学和精神分析学结合起来的可能、积极的结果。 意识 这章作者以他的阅历来泛谈意识。意识是科学研究中的巨大难题之一。意识具有两大特点,统一性和主观性,其中主观性难以用还原论的思维范式进行科学分析,为此,很多科学家认为,想要研究意识,就必须有科学思想上的革命。当然,也有很多科学家就根本认为意识是不可研究的,其中有些知名的科学家还是支持意识是“机器中的幽灵”的二元论思想。这章还涉及到意识其他的问题,比如意识是否可以自由等等。 对于意识是否能够自由,我想借用《与社会学同游》这本书里的话"自由是不可能通过经验手段验证的。在社会科学的框架里,你面对的思维方式有一个预设了的先验条件:人的世界是一个因果关系封闭的系统。如果不是这样,你的方法就不是科学方法。自由是一种特殊的原因,所以它预先就被排除在这系统之外了。“用生物科学研究人的自由,也是如此。 第六卷 斯德哥尔摩与维也纳 作者从被通知获得诺贝尔奖后的过程。 从记忆中学习:前景展望 ”偶尔,在疲惫而又愉快的一天快要结束时,我看着哈德逊河在窗外渐渐沉入暮色,思考着自己的科研生涯,发觉自己也会诧异于自己正在做的事情。“ 这段话,放在全书最后一节。倚靠在暮色下的河流,老人回首思考人生却觉诧异,而差不多就是他的人生。读到这,伴随着阅读的结束,真让人怅惘若失。

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《追寻记忆的痕迹》的全部笔记 134篇
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